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Nació en Valladolid y fue apodado “el prudente”. Fue hijo del rey Carlos I de España, o Carlos V del Sacro Imperio Romano Germánico, y de Isabel de Portugal. Desde su nacimiento fue preparado para ser rey. Su padre, y varios maestros, lo instruyeron en política y milicias, e incluso, Carlos I lo dejó como regente durante sus ausencias. Perteneció a la poderosa y longeva Dinastía Habsburgo.
Se casó con María de Portugal, su prima hermana. Dos años antes, los padres de ambos comenzaron a definir los detalles del enlace que por supuesto tuvo finalidades políticas.
Nació el infante Carlos, y a los cuatro días falleció la reina María de una infección. Tenía tan solo 18 años cuando quedó viudo.
Asumió como regente ante la partida a la guerra de su padre.
Volvió a asumir la regencia ante una nueva ausencia del monarca.
Se unió en matrimonio con la reina de Inglaterra, María I Tudor, once años mayor que él. Fue también una unión política, jamás amó ni sintió pasión alguna por ella.
La reina inglesa sufrió varios embarazos psicológicos y protagonizó uno de los períodos más crueles de Inglaterra, persiguió y sometió a quienes no aceptaron la restitución de la fe católica. Falleció en 1558, presuntamente de un cáncer de útero. Su esposo jamás regresó a Inglaterra para verla ni a despedirla.
Asumió como Rey de España tras la abdicación de su padre. Su tío Fernando heredó las posesiones de los Habsburgo y el Imperio Alemán, tal lo decidió Carlos I en la abdicación. De este modo la dinastía se escindió y ejerció el poder desde las poderosas Madrid y Viena.
Gobernó a través de consejos y secretarios reales, con una modalidad de administración centralizada.
Ahora bien, su gestión estuvo plagada de problemas financieros a los que no se les encontró solución y resintieron su gobierno.
Por otra parte, debió enfrentar un serio conflicto interior y familiar, por la presunta asociación de su heredero con un complot en su contra.
Se casó con Isabel de Valois y tuvieron dos hijas: Isabel y Catalina.
Se enfrentó a Francia por los dominios de Nápoles y Milán, contienda que terminó a su favor con la firma de la paz de Cateau-Cambrésis.
Murió la reina Isabel. Quedó nuevamente embarazada y dio a luz a una niña prematura. Ambas no resistieron las circunstancias del parto.
Murió su hijo y príncipe heredero Carlos, a los 23 años, quien estuvo involucrado en un presunto complot contra él, pergeñado desde la nobleza, y con la asistencia del poderoso secretario Antonio Pérez.
Pérez huyó de España tras ser acusado de corrupción y fue uno de sus más vehementes detractores desde el auto exilio.
Volvió a casarse con su sobrina Ana de Austria, quien finalmente le dio el tan ansiado heredero: Felipe III. En total tuvieron cuatro hijos varones y una niña.
Obtuvo una gran victoria en la Batalla de Lepanto contra las invasiones turcas en el Mediterráneo.
Intentó invadir Inglaterra, país con el cual quedó seriamente enemistado tras la muerte de su esposa María, y por el apoyo que les brindaron a los protestantes de Países Bajos. Todo terminó en un gran fracaso y en la pérdida de su poder naval.
No pudo contrarrestar las rebeliones y luchas de los protestantes holandeses que exigían su autonomía política y religiosa, que terminaron logrando en el siglo XVII.
Tomó el control de Portugal y todos sus dominios tras hacer valer en las cortes sus derechos sucesorios; en 1578 murió el rey Sebastián I sin dejar descendencia. Como tío del fallecido rey, y descendiente directo, por la vía materna, del rey Manuel I de Portugal, disputó, a la dinastía Aviz, el trono.
Si bien la nobleza y los comerciantes portugueses creían que la unificación con España les traería muchos beneficios, las clases populares no lo pensaron así y se encontró con resistencias.
Invadió Portugal con el Duque de Alba al frente de la campaña y tomaron rápidamente la capital Lisboa.
Se comprometió a mantener y respetar las costumbres, fueros cargos políticos y militares, y los derechos de todos los portugueses; finalmente, las Cortes, reunidas en Tomar, lo proclamaron Rey.
La enfermedad de gota lo terminó postrando. Siempre tuvo una salud delicada, pero en los últimos años de vida se resintió enormemente su estado.
Murió en San Lorenzo del Escorial, a los 71 años.