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Nació en la ciudad de Buenos Aires, en Argentina. Su nombre completo es Nicolás Hernán Gonzalo Otamendi. Como muchos de sus compañeros y colegas tiene varios apodos, entre los que destacan: gladiador y caudillo, por sus cualidades de líder de la defensa y la garra que le impuso a juego.
Desde temprana edad demostró interés por el fútbol y se alistó en el club Vélez Sarsfield, ubicado en el barrio porteño de Liniers, donde empezó a jugar en las categorías inferiores.
Hizo su debut en la primera división del torneo argentino, jugando para Vélez, bajo la dirección técnica de Hugo Tocalli, un exjugador devenido en técnico. Ganó el Torneo Clausura 2009.
Debutó en la selección argentina, justo un año después de su debut en la primera división del fútbol de su país. Fue convocado por el técnico Diego Maradona. Participó en la última etapa de las eliminatorias para el Mundial de Sudáfrica.
Fue fichado por el club portugués Porto, que le compró a Vélez el 50 % de los derechos del jugador por la suma de cuatro millones de euros. En tanto, Vélez, mantuvo una alternativa de venta por cuatro millones, por el 40 % del pase, sumado a un 10 % y un 5% adicional por haber sido el club de su formación.
Ganó la Copa UEFA, cuatro veces la Supercopa de Portugal, el torneo de primera división y la Copa de Portugal
Jugó el Mundial de Sudáfrica con la selección, que resultó eliminada por Alemania en cuartos de final.
Fue cedido a préstamo, durante el año, al club brasilero Atlético Mineiro porque el Valencia no pudo sumarlo al plantel ya que superó la cantidad habilitada para jugadores extracomunitarios.
Jugó en la liga española para el Valencia que se lo terminó comprando a Porto por 12 millones de euros.
Pronto se ganó el cariño y el apoyo de la afición valenciana que admiró su garra en la defensa del equipo y también los goles que supo anotar.
No fue convocado por el entonces técnico del seleccionado, Alejandro Sabella, para disputar el Mundial de Brasil.
Finalizada la etapa de Sabella regresó a la selección.
Recaló en el fútbol inglés, en el Manchester City, que pagó por él 48 millones de euros.
Obtuvo cuatro copas de la Liga, dos Premier League, dos Community Shield, y la FA Cup.
Disputó las copas América de 2015 y 2016, en las que la Argentina resultó finalista y perdió las finales ante Chile.
Compitió en el mundial de Rusia, bajo la dirección técnica de Jorge Sampaoli. La selección quedó eliminada en octavos de final, por Francia, que resultó ser el campeón.
Fue tenido en cuenta por Lionel Scaloni, el nuevo técnico del seleccionado.
Jugó la edición de la Copa América de este año.
Se sumó al equipo portugués Benfica, el más importante de la ciudad de Lisboa, capital de Portugal, y que disputa la liga de fútbol de primera división. Su pase se celebró a cambio de 15 millones de euros; al mes se ganó la capitanía del equipo.
Se consagró campeón de América con el seleccionado argentino. Le ganaron a Brasil por 1 a 0, y lograron el certamen luego de 28 años sin poder hacerlo.
Ganó la copa Finalissima, que enfrentó a la selección argentina, campeona de América, con la selección campeona de Europa (Italia). Derrotaron a los italianos por 3 a 0 en Inglaterra.
Obtuvo la Copa del Mundo en Qatar, en un partido emocionante ante Francia, que incluyó alargue y penales.
Fue parte del homenaje y la bienvenida que los hinchas le brindaron a la selección. Recorrió en un micro descapotable un trayecto pautado para que los fanáticos puedan saludarlos y verlos. No pudieron llegar hasta el monumento del Obelisco, en la ciudad de Buenos Aires, porque se produjeron incidentes y se interrumpió el paseo.
Aún no finalizó su contrato con el Benfica (junio 2023) y ya hay interesados en incorporarlo a sus planteles: River Plate de Argentina, y los españoles Sevilla y Atlético Madrid.
Cabe destacarse que, en el Atlético, su director técnico, Diego “Cholo” Simeone, colega y compatriota, lo pidió a las autoridades como refuerzo del equipo.