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Nació en la ciudad de Kiev, Ucrania, en aquel tiempo parte integrante de la Unión Soviética. Dispone de orígenes serbios, por parte de su padre que es médico; mientras que su madre fue una reconocida actriz de teatro rusa. Su nombre completo es Milica Bogdanovna Jovovich.
Emigró con su familia, primero a Londres y luego a Estados Unidos por razones políticas.
Empezó a estudiar interpretación, aunque sus primeros pasos en el medio fueron en el rubro del modelaje. Un fotógrafo, admirado por su belleza, le ofreció posar como modelo para revistas de moda.
Su madre alentó su carrera como actriz en detrimento de la de modelo.
Sus padres se separaron.
Su mamá contactó a algunos productores y fue contratada para actuar en las películas The moon junction y The night Train to Katmandú.
Protagonizó la película Regreso al lago azul que no logró la acogida del público y la crítica esperadas. Un naufragio y una enfermedad a bordo se cobran la vida de varias personas en una embarcación. Los tripulantes intentan rescatar a los náufragos, pero ante el temor de contagiarlos los dejan abandonados a su suerte en medio del océano. Una madre y sus dos pequeños llegan a una pequeña isla, pero la primera muere y ellos quedan solos y obligados a adaptarse a las nuevas condiciones para sobrevivir. Crecen sin contacto humano y se resisten a volver tenerlo con la civilización.
Se casó con el actor Shawn Andrews y se separaron antes de cumplir un año. Cuando su madre se enteró solicitó la anulación del matrimonio.
Ante el primer traspié actoral decidió poner en pausa su carrera de actriz y lanzó su primer disco: The Divine Comedie.
Editó un álbum de folklore: The Divine Comedy.
Regresó al modelaje por necesidades económicas. Su padre fue condenado a cumplir 20 años de prisión por blanquear dinero procedente de la mafia rusa.
Fue seleccionada entre dos mil postulantes para protagonizar la película de ciencia ficción El quinto elemento junto al actor de moda de aquellos años: Bruce Willis.
La historia cuenta la búsqueda del quinto elemento, que junto a los otros cuatro (tierra, agua, aire y fuego), conforman el motor del universo. Al mando de la misión se encuentran: un taxista interpretado por Willis y una atractiva enviada del cielo (Jovovich). Para lograr el plan deben enfrentarse al villano (Gary Oldman).
Inició un romance con el director de la película, Luc Besson. Se casaron en 1998.
Protagonizó la película Juana de Arco, una hija de campesinos que profesa una intensa fe y se involucra en las guerras de principios del siglo XV en Francia, luego de recibir un mensaje de Dios que le dice: “Tú debes salvar a la Nación y al Rey”. Gracias a su intervención, el delfín Carlos, pudo ser entronizado como Carlos VII. Fue acusada de hereje y sentenciada a morir quemada en la hoguera. Posteriormente, el Papa y el Rey francés proclamaron su inocencia y fue canonizada.
Encabezó la banda musical Plastic Has memory que realizó una serie de presentaciones públicas.
Se convirtió en la ruda heroína de la película Resident Evil. Conoció la historia del videojuego homónimo. Le atrajo que la protagonista fuese una mujer valiente que se enfrentaba a los zombis. Investigó si había algún proyecto para llevar la historia a la gran pantalla y dio con el realizador Paul W. S. Anderson.
Realizó un intenso entrenamiento físico para encarnar el personaje.
Alice tiene la misión de salvar a los sobrevivientes de las garras de los zombis, en un mundo que ha quedado devastado por la acción de un virus.
Tuvo varias secuelas: Resident Evil: Apocalypse (2004); Resident Evil: Extinction (2007); Resident Evil: Afterlife (2010); Resident Evil 5: Retribution (2012) y Resident Evil 6: The Final Chapter (2017).
En el set conoció al realizar británico Paul W. S. Anderson y se enamoraron. La pareja tuvo tres hijos. Su primogénita, Ever, siguió sus pasos como actriz y modelo; a los 9 años debutó como actriz al igual que ella. También es habitual verla sobre las pasarelas, luciendo la colección de la marca italiana Miu Miu que la tiene contratada como su imagen. En la última entrega de la saga Resident Evil interpretó el rol de Alice (Jovovich) de joven.
Cofundó una línea de indumentaria que ostentó elogios del ambiente de la moda. Fue cerrada en 2008.
La cadena de ropa Mango lanzó una colección con su nombre.
Estelarizó Stone, junto a los actores Robert De Niro y Edward Norton. Interpretó a la esposa del personaje de Norton, un pirómano sentenciado a prisión y que está atrapado en un sádico juego psicológico con el oficial que sigue su libertad condicional (De Niro).
Actuó en Faces in the crowd, un thriller psicológico que aborda la historia de una mujer (Jovovich) que logra escapar del ataque de un asesino en serie y se despierta en un hospital con una lesión en su cabeza que le ocasionó prosopagnosia, una afección que la incapacita para reconocer rostros. Mientras tanto, el asesino la acecha.
Protagonizó, bajo la dirección de su esposo, la película Monster Hunter, inspirada en el videojuego homónimo. La historia versa sobre un equipo militar perteneciente a la Organización de Naciones Unidas que cae en un portal de una dimensión alternativa en el cual los seres humanos deben luchar con monstruos gigantes. Ella interpretó a Natalie Artemis, la capitana del ejército de los Estados Unidos que junto a su escuadrón salen en búsqueda de un grupo de soldados desaparecidos en el desierto. Una tormenta inesperada los lleva hacia el portal…
Alzó su voz contra la invasión rusa a su patria: Ucrania. Pidió sentidamente que se detenga la barbarie que afectó a amigos y a familiares. A partir de ese momento se puso al servicio de organizaciones sociales que brindan asistencia a sus compatriotas afectados. Se asumió rusa y ucraniana y dijo sentirse atravesada y destruida por la destrucción que ha provocado esta guerra en su país natal.