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Nació en la ciudad de Toledo, en el estado de Ohio. Fue la más pequeña de un hogar compuesto por cinco hermanos. Su padre fue un reconocido abogado de familia, mientras que su mamá ama de casa. Fue la única de sus hermanos que en lugar de optar por la práctica de algún deporte se interesó por la actuación.
Su nombre completo es Katherine Noelle Holmes.
Estudió en una escuela católica de su ciudad natal.
Estudió en una academia de modelos y por su gran desempeño, una profesora, la animó a asistir a una convención en la ciudad de Nueva York. Recitó sobre el escenario un poema y terminó conquistando a un cazatalentos que le ofreció participar en diversos castings.
Abandonó sus estudios universitarios sobre literatura inglesa para dedicarse a la carrera de actriz.
Hizo apariciones en episodios de series de renombre como: The Ice Storm y Law & Order; y en la película del realizador Ang Lee: La tormenta de hielo.
Protagonizó la serie Dawson’s Creek que duró seis temporadas en el aire.
Interpretó el rol de Joey Potter, desde el inicio al final de la serie.
La historia sucede en la pequeña ciudad de Capeside y aborda la vida de un grupo de adolescentes que atraviesan las típicas problemáticas de su edad: amistad, sexo, amor, familia, identidad.
El personaje central es Dawson, interpretado por el actor James Van Der Beek, un joven aspirante a cineasta que sueña con convertirse en el mejor director de Hollywood. Ella interpretó a su mejor amiga Joe Potter.
También fue parte del elenco, el actor Joshua Jackson, con quien mantuvo una relación sentimental fuera del set.
La serie logró ostentar un lugar de culto entre las series para adolescentes de los años ’90, por la influencia que consiguió en el establecimiento de ciertos temas que rodean a dicha etapa y por el fanatismo que despertó entre sus seguidores.
Centró su carrera en el cine tras el final de la serie que la hizo tan famosa y participó de varios títulos entre los que destacaron: Batman Begins, First Daughter, Thank you for smoking, Disturbing Behavior, Wonder Boys, The Kennedys, entre otros.
Se casó con el famoso actor Tom Cruise, luego que éste se separó de la actriz Nicole Kidman tras varios años de relación. Ella es 16 años menor que Cruise.
El casamiento se dio en el marco del rito de la cienciología y se celebró en un suntuoso castillo italiano.
Tuvieron una hija en común a la que llamaron Suri.
Si bien la actriz ingresó en el polémico mundo de esta religión que Cruise sigue a rajatabla, los padres de la actriz, muy católicos, no estuvieron de acuerdo y dejaron de frecuentarse.
Lanzó al mercado su propia línea de indumentaria llamada Holmes & Yang, en sociedad con su amiga y diseñadora Jeanne Yang.
Se separó de Cruise alegando en las razones de la demanda de divorcio diferencias irreconciliables con el actor. Se especuló, aunque nunca se confirmó, que ha sido la espectacular obsesión del actor con la religión de la Cienciología la que terminó de alejar a la pareja. Incluso, el actor dejó de ver a su hija en el marco de la mala relación con ella.
Protagonizó y produjo la serie The Kennedys sobre la emblemática familia norteamericana que marcó una era en la política de su país. Interpretó el rol de Jackie.
Inició un romance con el actor Jamie Foxx. Se separaron en 2019.
Dirigió su primer largometraje: All we had y además fue una de las protagonistas.
En los últimos años se abocó a su trabajo como actriz, productora, diseñadora y a la crianza de su hija.
Trascendió el final de su romance con el compositor Bobby Wooten III.