El estilo pictórico del Greco se caracterizaba por su representación de las figuras, siempre muy alargadas, pálidas, con apariencia espectral. Se teoriza que representar este tipo de figuras no era casual, tal vez sufriera de astigmatismo, y eso le comportaba a pintar de manera algo especial. La gama cromática habitual que empleaba era el negro o tonos marrones oscuros para los fondos en los retratos, blancos y grises, rojos, azules…con un claro predominio de tonos más bien fríos en su paleta.
Aunque la temática de sus obras fuera mayoritariamente religiosa, como correspondía a la época, su pintura, tan personal y adelantada a su tiempo, se ha valorado positivamente por la fuerte carga de sentimiento y expresividad de los personajes, además de la creación de unos ambientes y atmósfera tan místicos.
Es una figura vital para el Renacimiento español y todos los pintores que vendrán después. Llega a este país en el momento idóneo, aportando frescura y originalidad después de una época artística repetitiva, sin muchos artistas dignos de destacar. Debido a su origen griego, viajes, y formación diversa, el Greco trae consigo una rica tradición artística de diferentes puntos del Mediterráneo: por una parte, los iconos tardo-bizantinos, propios de su propio país, su Grecia natal, por otro lado, tuvo la suerte de viajar a Italia, y allí descubre grabados de los maestros italianos de Roma y Florencia. También pasa por Venecia, y le influye la pintura tan particular de esta ciudad, caracterizada por la importancia de la luz y el color. Su paso por ella es vital, durante su breve estancia se convirtió en discípulo del mismísimo Tiziano.
En definitiva, el Greco absorbe todo lo que ve y conoce, y entre eso y su toque propio, logra crear una interesante mezcla y estilo tan innovador que se le considera incluso uno de los precursores de movimientos artísticos tan distanciados en el tiempo como el expresionismo, un arte ya de vanguardia, del siglo XX.
Se desconocen los motivos por los que llegó a España, en el año 1577, aunque se sospecha que en Italia no triunfó, porque llegó en el momento de máximo esplendor, con Tiziano en Venecia y Miguel Ángel y Rafael en Roma, por lo que no había nada que hacer para competir con artistas de la talla de esos tres. Puede que se instalara en España de rebote, pero debió gustarle mucho, porque decidió quedarse a vivir el resto de su vida, primero en Madrid, convertida en la nueva capital con la corte de Felipe II, y más tarde en Toledo, ciudad en la que recibió los encargos más prestigiosos de su carrera artística y en la que se asentará hasta su muerte, un siete de abril de 1614.
Gozó de la fama suficiente para llevar una vida acomodada, protegido siempre por la élite intelectual madrileña y toledana.
En el Madrid de Felipe II, se buscaban artistas italianos para decorar el gran monasterio de El Escorial, y el Greco, aunque no fuera italiano, conocía los modelos, por lo que se convirtió en uno de los encargados de la decoración. No acabaron por valorarlo tanto como él quisiera, por eso acabó marchándose a Toledo, donde encontró un ambiente mucho más afín a él, pues conservaba aún el prestigio cultural de haber sido capital antes que Madrid, y se convirtió en el pintor mayormente solicitado de toda la ciudad durante más de treinta años.
Sin embargo, su arte, por el siglo en el que le tocó vivir, era muy apreciada por la técnica, pero no siempre bien recibida a causa del tratamiento de la temática. Algunos teóricos e intelectuales más religiosos e intransigentes consideraban que el artista tendía a tomarse demasiadas libertades y no ser asiduo a los temas bíblicos que debía representar. En esta época, la Iglesia tenía muchísima fuerza y el arte estaba completamente sujeta a sus condiciones y censuras.
Durante la Ilustración, en el siglo XVIII, su arte fue repudiado y olvidado. Los ilustrados buscaban un arte inspirado en la racionalidad, caracterizado por cierta frialdad. Será a partir de finales del siglo XVIII y principios del XIX, con el Romanticismo, época cargada de nostalgia, con un arte mucho más subjetivo cuando se recupera al Greco, admirando su visión más pesimista, atormentada y alterada de la realidad.